藥物的質量研究與質量標準的制訂是藥物研發的主要內容之一，藥品標準物質也是質量標準和質量研究中不可分割的一部分，是藥品質量標準的物質基礎。藥品標準物質在新藥研究中與產品定性、雜質控制及量值溯源密切相關，標準物質的運用貫穿于質量研究與質量標準的制訂工作中。

一、概述

標準品、對照品系指用于藥品鑒別、檢查、含量測定的標準物質，即藥品標準中使用的具有確定的特性或量值，用于對供試藥品賦值、定性、評價測定方法或校準儀器設備的物質，其中標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質。《藥品注冊管理辦法》規定“中國藥品生物制品檢定所負責標定和管理國家標準物質"，“申請人在申請新藥生產時，應當向中國藥品生物制品檢定所提供制備該藥品標準物質的原材料，并報送有關標準物質的研究資料"。但在新藥研究中，普遍存在對照品（標準品）的應用超前于中檢所制備和標定的情況，鑒于新藥研究的連續性以及標準物質在新藥研究中涉及量值溯源、產品定性、雜質控制及其在藥品質量控制中的重要性，標準物質的制備和標定與藥品的質量研究、穩定性研究乃至藥理毒理學研究中劑量的確定等臨床前基礎研究間存在密切關系，因此，藥品對照品（標準品）的研究（制備與標定）也是藥品審評的一項重要內容。

二、對照品來源

1、所用對照品（標準品）中檢所已經發放提供，且使用方法相同時，應使用中檢所提供的現行批號對照品（標準品），并提供其標簽和使用說明書，說明其批號，不應使用其他來源者；如使用方法與說明書使用方法不同（如定性對照品用作定量用、效價測定用標準品用作理化測定法定量、UV法或容量法對照品用作色譜法定量等），應采用適當方法重新標定，并提供標定方法和數據；若色譜法含量測定用對照品用作UV法或容量法，定量用對照品用作定性等，則可直接應用，不必重新標定。

2、申報臨床研究時，如中檢所尚無供應，為不影響注冊進度，可先期與中檢所接洽制備和標定，申報時提供標定報告、標簽（應標明效價或含量、批號、使用效期）和使用說明書；也可與省所合作標定，申報時提供標準品或對照品研究資料，“說明其來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據"；標定有困難時，可使用國外藥品管理當局或藥典委員會發放的對照品（標準品）或國外制藥企業的工作對照品（標準品），進行標準制訂和其他基礎性研究，但應提供其標簽（應標明其含量）和使用說明書，能保證其量值溯源性；也可使用國外試劑公司（如sigma公司等）提供的對照品（標準品），但應提供試劑公司該批對照品（標準品）的檢測報告（用作含量測定時，應有確定的含量數據），如為高純度試劑，提供了國外試劑公司檢測報告（用作含量測定時，應有確定的含量數據）時，也可使用，并應能保證其量值溯源性，但申請人應及時與中檢所接洽對照品（標準品）的標定事宜，臨床研究期間完成此工作。

3、直接申報生產品種，如中檢所尚無供應，可參照2中要求進行，并提供相應研究資料，但申請人在標準試行期間應與中檢所接洽并完成的標定事宜。

三、對照品（標準品）標定的技術要求

1、創新藥物

應說明對照品（標準品）原料的制備路線、精制方法、質檢報告，提供理化常數和純度的測定數據及分析結果（包括相關圖譜），提供標定方法的研究和驗證資料（如與原料藥質量研究項下相同，可不再提供）、含量測定數據及經統計分析得到的對照品（標準品）含量結果，并說明進行臨床前藥學研究、藥理毒理學研究所用樣品的含量是否用該批對照品（標準品）確定或可用該批對照品（標準品）進行量值溯源。

純度測定方法應選用色譜法，并采用兩種以上不同分離機理或不同色譜條件并經驗證的色譜方法相互驗證比較，同時采用二極管陣列檢測器或其它適宜方法檢測HPLC法的色譜峰純度，而后根據測定結果經統計分析確定對照品（標準品）原料的純度。

對于組份單一、純度較高的藥物，對照品（標準品）標定方法宜首-選可進行等當量換算、精密度高、操作簡便快速的容量法。可根據藥物分子中所具有的官能團及其化學性質，選用不同的容量分析方法，但應符合如下條件：

（1）反應按一個方向進行完quan；

（2）反應迅速，必要時可通過加熱或加入催化劑等方法提高反應速度；

（3）共存物不得干擾主藥反應，或能用適當方法消除；

（4）確定等當點的方法要簡單、靈敏；

（5）標化滴定液所用基準物質易得，并符合純度高、組成恒定且與化學式符合、性質穩定（標定時不發生副反應）等要求。

標定方法的選擇要關注如下事項：

（1）供試品的取用量應滿足滴定精度的要求（消耗滴定液約20ml）；

（2）滴定終點的判斷要明確，提供滴定曲線。如選用指示劑法，應考慮其變色敏銳，并用電位法校準其終點顏色；

（3）為排除因加入其它試劑而混入雜質對測定結果的影響，或便于剩余滴定法的計算，可采用“將滴定的結果用空白試驗校正"的辦法；

（4）要給出滴定度（采用四位有效數字）的推導過程。

標定結果要根據3個以上實驗室各不少于15組測定結果經統計分析，去除離群值和可疑值后的結果，并報告可信限。

如該藥物沒有可進行等當量換算并符合要求的容量法時，可采用反復純化的原料，色譜法確定純度后扣除有關物質、熾灼殘渣、水分和揮發溶劑等后的理論含量確定為標準品含量，以此為基準進行對照品（標準品）的換代和量值傳遞。

用于抗生素微生物檢定法的第1代基準標準品可參照上述方法標定，如為多組份抗生素，其組份比例應與擬上市產品組份比例一致或接近，或以其中某一組份純品為基準標準品，但要注意標準品換代時量值傳遞的恒定。

僅用于鑒別定性的化學對照品，注重其結構確證的研究資料，純度和含量的要求一般可適當降低。

雜質對照品，用作限度要求時，應提供其來源（合成路線）、結構確證的研究資料，應具備較高的純度和含量，并提供純度和含量的的測定結果，提供質量控制標準。

2、其他類別藥物

用于抗生素微生物檢定法的標準品須用上市國的國家標準品或原發廠的工作標準品為基準標準品進行標定。標定時采用的原料藥應符合相應要求，并提供原料的制備路線、精制方法、質檢報告，提供理化常數和純度的測定數據及分析結果（包括相關圖譜）。標定須用現行版中國藥典附錄收載的“抗生素微生物檢定法"－三劑量法，并提供詳細的方法學研究，包括檢定菌和培養基的選擇、劑量和劑距選擇、緩沖液選擇（如與質量研究項下相同，可不再提供）。每次標定結果均應照“生物檢定統計法－量反應平行線測定法（3.3）"法進行可靠性測驗及效價計算。

對照品是質量標準的重要組成部分，從日常工作中發現，研發單位在對照品的制備、研究、標定、使用及保存過程中，仍存在部分問題。作為對照品，其研究工作的質量以及質量標準的高低直接影響新藥研究的質量，對其提出技術要求是為了保證藥品的質量控制與新藥研究的結果準確有效，需重視起來。