導讀

NDMA雜質超標下架雷尼替丁？因疊氮雜質召回厄貝沙坦？包材有溶劑殘留導致生產企業被監管部門處罰數萬元？藥用輔料不當導致患者死亡？近幾年連續發生多起因藥物含有不合規雜質，而被要求市場召回的案例。因藥物雜質超標而導致不合格問題，時刻觸碰著分析行業老師們的神經：又是雜質？不同雜質參照哪種法規進行檢測？雜質如何控制限度？使用哪種儀器進行檢測？有沒有成熟的方案可參考？

藥物雜質種類多：包括有機雜質、無機雜質、殘留溶劑，涉及到儀器種類廣、分析方法和前處理技術復雜多樣。今天，我們帶來了島津藥物雜質綜合分析方案《藥物雜質分析綜合應用文集》，涵蓋色譜、質譜、光譜產品儀器方面的雜質分析案例，快來一起隨小編看看吧。

藥物雜質分析法規指南

藥物雜質一直是藥品研發生產中風險控制的重要內容,藥物雜質影響到藥物的質量和臨床療效。人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）按照雜質理化性質將其分為三大類：有機雜質、無機雜質及殘留溶劑。

不同雜質參考法規不同，具體如下表所示。

雜質類型及法規參考依據

《藥物雜質分析綜合應用文集》

密切關注相關藥典、法規、標準的更新和發布，聚焦時事熱點，如沙坦類物質中亞硝胺類基因毒性雜質事件、溶劑殘留檢測要求、元素雜質分析國際標準等。針對藥物雜質不同理化性質，開發契合標準和法規的藥物雜質分析應用報告。形成一份包含多種類型雜質分析的綜合應用文集，為相關科研和分析工作人員提供一定的參考。

更多應用詳情，請關注島津，下載《weixinbridge.com/mp/wapredirect?url=https%3A%2F%2Fsupport.shimadzu.com.cn%2Fliterature%2FAP_NOTES%2FSGCOE-22-20.html&action=appmsg_redirect&uin=ODY4NDA2MDQx&biz=MjM5OTExODY1OQ==&mid=2653339816&idx=1&type=0&scene=0" _ style="color: rgb(70, 120, 134); font-size: 10.5pt; font-family: 等線;">藥物雜質分析綜合應用文集》。

典型案例分享

案例分享1

在線體積排阻反相液相色譜-飛行時間質譜鑒定注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中聚合物雜質

建立在線體積排阻-反相液相色譜-飛行時間質譜法(SEC-RPLC-QTOFMS)用于注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中的聚合物雜質的鑒定。一維采用SEC分離條件，將頭孢哌酮和聚合物雜質進行分離，分離所得聚合物雜質通過中心切割技術收集到二維RPLC中脫鹽和進一步分離，采用Q-TOF為檢測器，采集分離所得雜質一級和二級質譜信息后對其進行結構鑒定。推測出9個雜質的結構，其中有4個為閉環二聚物。

二維SEC-RPLC-QTOFMS雜質鑒定系統流路圖

頭孢哌酮聚合物峰<lc 2ndD>液相色譜圖及空白溶劑二維色譜圖

案例分享2

超臨界流體色譜系統在原料藥雜質分析中的應用

二乙酰鳥嘌呤是重要的醫藥中間體，雜質檢測是其質量控制的關鍵。該化合物在常用溶劑中溶解性差，并且遇水分解，使得常規的RP-HPLC分析不能實現。使用的島津Nexera UC SFC-UV系統，對藥物中間體二乙酰鳥嘌呤中的雜質進行分析，有效避免使用反相色譜分析中該藥物不穩定遇水分解的可能，并且SFC系統分析速度快、重現性好、靈敏度高。

甲醇和乙醇作為改性劑時分離效果對比（檢測波長：264 nm）

1.OD-H-甲醇，2.OD-H-乙醇，3.SFC-A-甲醇，4.SFC-A-乙醇

案例分享3

電感耦合等離子體質譜法測定噴霧劑中的元素雜質含量

參考美國藥典USP<232>對元素雜質的限量要求及USP<233>對元素雜質的測定方法，利用電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS）測定了吸附給藥樣品中的重金屬元素和其它元素雜質的含量。結果全符合USP<233>規定每種目標元素的線性、加標回收率的要求，該方法操作簡便、快速，樣品前處理簡單，可以滿足美國藥典對口服藥中雜質元素限量值的測定要求。

樣品分析結果及加標回收率

《藥物雜質分析綜合應用文集》目錄

有機雜質分析

1、工藝及降解雜質

高效液相色譜法分析鹽酸多西環素中的有關物質

高效液相色譜法結合Co-injection功能測定雙氯芬酸鈉腸溶片有關物質

采用加校正因子主成分自身對照法測定馬來酸依那普利片有關物質

二維液相色譜法用于碘帕醇對映異構體雜質的定量分析

液相色譜-四極桿飛行時間質譜聯用分析頭孢替唑鈉及其雜質

在線體積排阻反相液相色譜-飛行時間質譜鑒定注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中

2、聚合物雜質

在線二維液相色譜-四極桿飛行時間質譜法鑒定鹽酸氟西汀的雜質

超臨界流體色譜系統在原料藥雜質分析中的應用

3、遺傳毒性雜質

三重四極桿氣質聯用法同時測定藥品中八種磺酸酯類基因毒性雜質

三重四極桿氣質聯用法測定沙坦類藥物中六種N-亞硝胺含量

高效液相色譜應用于沙坦類原料藥中NDMA和NDEA的檢測

三重四極桿液質聯用法檢測纈沙坦原料藥中六種亞硝胺類雜質

厄貝沙坦原料中疊氮類遺傳毒性雜質AZBC的分析

厄貝沙坦原料中疊氮基遺傳毒性雜質MB-X的分析

三重四極桿氣質聯用法測定丁酸氯維地平中基因毒性雜質丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛含量

三重四極桿液質聯用系統測定甲磺酸伊馬替尼中芳香胺類遺傳毒性雜質含量

藥品中無機（元素）雜質分析

ICH Q3D X-射線熒光光譜法分析原料藥的元素雜質

電感耦合等離子體光譜法測定原料藥樣品中的元素雜質含量

利用電感耦合等離子體質譜測定藥物中間體中Pd催化劑殘留量

電感耦合等離子體質譜法測定噴霧劑中的元素雜質含量

利用電感耦合等離子體質譜測定葡萄糖注射液中重金屬元素含量

殘留溶劑檢測

氣相色譜結合頂空進樣器測定藥品中微量環氧氯丙烷殘留

頂空-氣相色譜法測定化學藥品中三種溶劑殘留

氣相色譜法測定藥用輔料聚山梨酯80中六種雜質含量

氣質聯用儀結合頂空進樣器測定藥品中溶劑殘留

頂空-氣質聯用法測定藥物中水合肼含量

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