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讓DC靠近并激活T細(xì)胞，TIM-3抑制劑竟是抗癌屆的“紅娘
點擊次數(shù)：1391 發(fā)布時間：2022-3-8
近年來，免疫檢查點阻斷療法（ICB）大行其道。尤其在PD-1抑制劑大放異彩之后，其他的免疫檢查點親友們?nèi)鏣IM-3也不甘落后，雨后春筍一般，紛紛開始探索各自在腫瘤治療方面的應(yīng)用。看似紅紅火火轟轟烈烈，但實際上有效率并沒有那么高，而且還得具體看是哪種腫瘤。比如，PD-1抑制劑治療三陰性乳腺癌的有效率就不足10%。PD-1抑制劑或PD-L
近年來，免疫檢查點阻斷療法（ICB）大行其道。尤其在PD-1抑制劑大放異彩之后，其他的免疫檢查點親友們?nèi)鏣IM-3也不甘落后，雨后春筍一般，紛紛開始探索各自在腫瘤治療方面的應(yīng)用。
看似紅紅火火轟轟烈烈，但實際上有效率并沒有那么高，而且還得具體看是哪種腫瘤。比如，PD-1抑制劑治療三陰性乳腺癌的有效率就不足10%。PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑治療的有效率一般和腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)PD-L1有關(guān)。臨床數(shù)據(jù)顯示，治療有效與否，靠的不是簡單地重激活已經(jīng)耗竭的腫瘤浸潤T細(xì)胞（TIL）——能引發(fā)系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)才是治療有效的主要原因。
新一代的ICB靶點包括TIM-3，雖然最初是在T細(xì)胞表面被發(fā)現(xiàn)的，但其實TIM-3在樹突細(xì)胞（cDC）等先天免疫細(xì)胞上表達(dá)得更多。有研究發(fā)現(xiàn)，敲除cDC細(xì)胞的TIM-3能提升它的抗腫瘤能力，然而從T細(xì)胞中敲除TIM-3卻不會影響腫瘤生長。
Brian Ruffell研究組2018年曾在Cancer Cell報道過，阻斷TIM-3能提升紫杉醇（PTX）對乳腺癌的治療效果。在這個研究中，Ruffell團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)TIM-3本身在CD8+ T細(xì)胞中不表達(dá)，但通過TIM-3抑制劑調(diào)節(jié)cDC細(xì)胞上表達(dá)的TIM-3，可以提升由CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的療效。不過，TIM-3阻斷是如何間接地通過CD8+ T細(xì)胞提升抗癌功能的，目前還不清楚。
最近，Ruffell團(tuán)隊又更新了他們對這一問題的研究進(jìn)展，成果發(fā)表在《腫瘤免疫治療（JITC）》雜志上[3]。
簡單來說，阻斷TIM-3提升了cDC細(xì)胞中的趨化因子CXCL9和IL-12的表達(dá)，CXCL9促進(jìn)了cDC1和CD8+ T細(xì)胞在空間位置上彼此靠近；而IL-12則增強了CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，提升了紫杉醇（PTX）化療中效應(yīng)T細(xì)胞的功能。
也就是說，TIM-3抑制劑+紫杉醇（aTIM-3/PTX）這對組合，由TIM-3抑制劑在腫瘤內(nèi)提升趨化因子和細(xì)胞因子，拉近cDC和T細(xì)胞的距離，提升T細(xì)胞的戰(zhàn)斗力；同時紫杉醇從腫瘤外部攻破，內(nèi)外呼應(yīng)，共同協(xié)作消滅腫瘤。
T細(xì)胞表面的趨化因子受體CXCR3有三種配體：CXCL9，CXCL10和CXCL11。Ruffell團(tuán)隊之前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，阻斷CXCR3會降低aTIM-3/PTX的抗腫瘤效果[2]。為了最終弄清CD8+T細(xì)胞在aTIM-3/PTX治療中的作用機制，首先要確定哪個才是起到關(guān)鍵作用的趨化因子。
在放射清髓預(yù)處理后，Ruffell團(tuán)隊給小鼠移植不同種類的骨髓：野生型，Cxcl9-/-，或者Cxcl10-/-。6周后植入PyMT乳腺腫瘤細(xì)胞。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，aTIM-3/PTX抑癌效果在移植了野生型和Cxcl10-/-骨髓的小鼠中沒有差別，說明CXCL10在這個過程中不是關(guān)鍵因素。而aTIM-3/PTX治療在Cxcl9-/-小鼠中則沒有效果，證明CXCL9是必要的趨化因子。也就是說，有了cDC1細(xì)胞生產(chǎn)的CXCL9，aTIM-3/PTX治療才能起效。
一般說到實體瘤免疫治療原理，第一個想法都是看看能不能增強免疫細(xì)胞對腫瘤的浸潤。雖說aTIM-3/PTX治療是依靠CD8+T細(xì)胞起效的，但治療后腫瘤中的T細(xì)胞數(shù)目并沒有上升。不過，研究人員注意到，超過60%的腫瘤浸潤CD8+ T細(xì)胞表面都有CXCR3。那么CXCR3趨化因子信號通路是否能調(diào)控CD8+ T細(xì)胞的活化和效應(yīng)功能呢？
在體外實驗中，接受aTIM-3/PTX治療后，IFNg+ CD8+ T細(xì)胞明顯增多。如果在此基礎(chǔ)上，再用CXCR3抑制劑來抑制CXCR3，則aTIM-3/PTX治療失效，IFNg+CD8+ T細(xì)胞減少。所以aTIM-3/PTX治療腫瘤，是靠增強CD8+T細(xì)胞功能來實現(xiàn)的。也就是說，CXCR3受體調(diào)控T細(xì)胞效應(yīng)功能，但是不負(fù)責(zé)募集更多的T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。
考慮到TIM-3抑制劑治療的原理同時涉及cDC1和CD8+ T細(xì)胞，研究組接下來又查看了aTIM-3/PTX是否影響了cDC的抗原呈遞功能。他們利用追蹤熒光標(biāo)記的腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)aTIM-3/PTX治療并沒有影響cDC或巨噬細(xì)胞對腫瘤抗原的攝取。
研究組嘗試的另一個設(shè)想是：cDC1產(chǎn)生的CXCL9是否能增強cDC1和CD8+T細(xì)胞之間的互動，從而實現(xiàn)調(diào)節(jié)cDC1來增強CD8+T細(xì)胞的功能呢？
通過對腫瘤組織切片并進(jìn)行免疫熒光染色得知，aTIM-3/PTX治療誘導(dǎo)了CD8+ T細(xì)胞（尤其是Ki67+的CD8+T細(xì)胞）和cDC1細(xì)胞間的平均距離縮短，而且這一過程需要CXCL9的參與才能實現(xiàn)。所以，aTIM-3/PTX治療拉近了腫瘤中cDC1和CD8+ T細(xì)胞的相對距離。
最后，研究人員探索了cDC1和CD8+T細(xì)胞的互動影響aTIM-3/PTX治療效果的具體機制。
考慮到CXCR3的配體CXCL9并沒有活化T細(xì)胞的作用，所以機理可能是提高局部細(xì)胞因子濃度，從而增強T細(xì)胞的功能。
cDC1是腫瘤內(nèi)IL-12的主要來源，IL-12能促使活化的CD8+ T細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ。
在這個研究中，Ruffell和他的同事也發(fā)現(xiàn)，在aTIM-3/PTX的作用下，在以cDC為圓心，半徑<100μm的范圍里，IL-12的濃度最高，而且在這個范圍里也檢測到了更多的CD8+T細(xì)胞。
在小鼠骨髓移植實驗中，定向消除能表達(dá)IL-12的cDC1細(xì)胞后，aTIM-3/PTX治療無效果，不能抑制腫瘤生長。因此，cDC1產(chǎn)生的IL-12對aTIM-3/PTX治療至關(guān)重要。
至此，aTIM-3/PTX抗癌的機制就搞清楚了。大致如下：在乳腺癌小鼠模型中，給予aTIM-3/PTX治療，可以增加cDC1中趨化因子CXCL9和細(xì)胞因子IL-12的表達(dá)，趨化因子CXCL9促使腫瘤內(nèi)的cDC1和CD8+T細(xì)胞彼此靠近，提升了IL-12的局部濃度，增強CD8+T細(xì)胞生成IFNγ的能力